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Weil die Sulfonamide schon so lange im Einsatz sind, haben zahlreiche Bakterienstämme eine Resistenz gegen sie gebildet. Sulfonamide können daher praktisch nicht mehr als Einzelsubstanzen eingesetzt werden, sondern müssen entweder mit Trimethoprim oder Antibiotika anderer Wirkstoffgruppen kombiniert werden. Durch Kombination eines Sulfonamids mit Trimethoprim (auch als Diaminopyrimidin) erzielt man mehrere günstige Effekte: Die Wirkung wird verstärkt, da gleichzeitig an zwei Stellen in den Folsäureaufbau eingegriffen wird. Es bilden sich weniger Resistenzen, wenn man beide Stoffe gemeinsam gibt. Schließlich wird auch das Wirkspektrum (also gegen welche Keime ein Antibiotikum wirkt) erweitert.